زندگیش را صرف پیروزی انقلاب و تثبیت نظام جمهوری اسلامی کرده بود. او که از حوزه علمیه مشهد، پای در کسوت روحانیت گذاشت و در محضر آیت الله بروجردی، امام خمینی، آیت الله بهجت و علامه طباطبایی تلمذ کرده بود، همراهیش با امام خمینی (ره) و نهضت انقلاب، را از همان سال 42 آغاز کرد.
پس از بازداشت امام در آن سال، برخی روحانیون کنج عزلت گزیده و عافیت را بر حصر ترجیح دادند و عطای مبارزه را به لقایش بخشیدند. اما آیت الله خزعلی همپای آیت الله سید علی خامنه ای و آیت الله واعظ طبسی در مدارس علمیه مشهد به سخنرانی های افشاگرانه مشغول شدند. یکی از تاثیرگزارترین سخنان مرحوم خزعلی در آن سال که بر منبر مدرسه علمیه آیت الله بروجردی ایراد شد، آن بود که علمایی را که موضعی انفعالی و مخالفت آمیز نسبت به نهضت داشتند، «برادران یوسف» خطاب کرد. مشابهتی که با گذشت سالها همچنان می تواند معرف آن اشخاص باشد.
یکسال بعد که حکومت وقت از سازش علما با رژیم شایعه سازی کرده و در پی انتشار مطلبی در این باره در روزنامه اطلاعات، امام خمینی (ره) را از زندان آزاد کرده بود تا افکار عمومی را بفریبد، امام راحل از برخی یارانش از جمله آیت الله خزعلی خواست تا این شایعه را در منابر تکذیب کنند. او نیز به عنوان سخنران مراسمی که برای آزادی امام در مدرسه فیضیه ترتیب داده شده بود، چنین کرد و با افشاگری های امثال او ، نقشه رژیم بر آب شد.
روح انقلابی سخنان او از عمق مطالعاتی وی کم نکرد. نقل است هنگامی که او بر منبر شهید آیت الله سعیدی (که هم مباحثه ای ایشان بود) وارد شد، آن عالم مجاهد گفته بود که آیت الله خزعلی از بنده باسوادتر است و از منبر پائین آمده بود. اما این مکانت علمی او به عنوان یکی از زبده ترین شاگردان مکتب امام خمینی(ره) و دیگر شئون علمی همچون تسلط حقوقی او که در مباحث شورای نگهبان موجب تعجب حقوقدانان حاضر می گشت؛ ذره ای از خضوع او در مواجه با دیگران نکاست.
او که از شدت علاقه به امام خمینی(ره) وصیت کرده روی سنگ مزارش بنویسند «ابوالقاسم خزعلی دوستدار آیت‌الله خمینی» در حیاتش به خاطر امام به زندان هم رفت. آنگاه به دلیل امضای مرجعیت امام به زندان قزل‌قلعه افتاد. سه بار هم تبعید شد. به گناوه، دامغان و زابل.
او با بسیاری از یاران مؤتلفه ارتباطی تنگاتنگ داشت. همواره از شهیدان مؤتلفه علیه کاپیتولاسیون آمریکایی به نیکی یاد می کرد و باقیمانده آن گروه، شهید اندرزگو را در مبارزه مخفیانه یاری می کرد. خود در این خصوص می گوید «هر وقت به یاد آقای اندرزگو می‌افتم، حس می‌کنم مثل پرنده‌ها بود. به راحتی بین شهرها و حتی کشورها تردد می‌کرد. گاهی در افغانستان بود، گاهی در ایران. حتی شنیدم که فلسطین هم رفته بود. در نجف خدمت امام می‌رسید و درباره مشکلاتش با ایشان صحبت می‌کرد. به خود من هنگامی که در تبعید بودم، چندین بار سر زد، از جمله در دامغان. زمانیکه در همان اوایل کارش در آبادان با او آشنا شدم, متوجه این خصوصیت دردمندی او شدم. او در جلسات سخنرانی من در آبادان شرکت می‌کرد. البته من نفهمیدم که در آن سفر، به صورت عبوری آمده بود یا می‌خواست در آبادان توقف کند. این ویژگی دردمندی در او و احساس تعهد و مسئولیتش نسبت به اجرای احکام اسلام موجب شده بود که او توانایی‌های خارق‌العاده‌ای را از خود بروز بدهد. رابطه من با اندرزگو بسیار صمیمی بود و تقریبا با یکدیگر مثل برادر بودیم.»
آنگونه که شهید حاج مهدی عراقی در کتاب خاطراتش نوشته، آیت الله خزعلی از طرف امام خمینی به کویت اعزام می شود تا بر علیه دولت پهلوی تبلیغ نماید. پس از بازگشت در کنار چهره هایی چون مرحوم آیت الله عمید زنجانی، مساجد را به عنوان محور فعالیت های مبارزات انقلابی برگزیده و به بسیج نیروهای مردمی در آنجا مشغول شدند. آیت الله سید محمد علی موسوی جزایری، نماینده ولی فقیه در خوزستان نیز در بازخوانی خاطراتش از پیروزی انقلاب، به یکی دیگر از سخنرانی های مشهور آیت الله خزعلی در خوزستان اشاره کرده است. آیت الله خزعلی که در سالهای منتهی به انقلاب ممنوع المنبر شده بود، در 27 دی 57 بار دیگر خطر برخورد رژیم را به جان خرید و در مسجد صاحب الزمان (عج) اهواز سخنرانی کرد. او یکباره در میانه سخنانش خطاب به حاضرین از فرار شاه خبر داد. خبر وی باعث هلهله و ذوق زدگی مردم شد که به خیابان ها ریختند و کنترل جریان مراسم از دست نیروهای گارد خارج شد و آیت الله خزعلی هم از میدان جان سالم به در برد.
پس از انقلاب او به عنوان نماینده سمنان در مجلس خبرگان قانون اساسی به جمع تدوین کنندگان این قانون ماندگار پیوست و سپس با حکم امام و مقام معظم رهبری20 سال به عضویت شورای نگهبان درآمد.
بنیاد بین‌المللی «غدیر» از یادگارهای ماندگار اوست که همواره پیروی از مولی الموحدین امام علی (ع) را سرلوحه زندگی خود می دانست. آیت الله خزعلی امیرالمؤمنین را معیار زندگی و محور وحدت می دانست. تاکید او بر دو جمله کلیدی از امام و رهبری بود. یکی اینکه «قضیه غدیر، قضیه جعل حکومت بود» به نقل از امام خمینی (ره) و دیگر آنکه «عید غدیر، عید ولایت است، عید سیاست است، عید دخالت مردم درامر حکومت است، عید آحاد ملت و امت اسلامی است» در کلام رهبری معظم انقلاب. در طول مسئولیت پس از انقلاب خود اطمینان گسترده ای به برادران مؤتلفه اسلامی داشت؛ که انتصاب محمد نبی حبیبی (دبیرکل حزب مؤتلفه اسلامی) به قائم مقامی خود در این بنیاد از جمله این موارد بود. بنیاد تحت مدیریت وی که میراثی ارزشمند از اوست، در طول حیاتش در برخی استانها دفاتری را مستقر کرد و امید می رود که راهش در این مسیر همچنان ادامه یابد.
او که در سنین بالا تصمیم به حفظ کلام الله مجید گرفته بود؛ با اراده ویژه خویش نه تنها موفق به این امر شد که از جمله نخستین مروجان حفظ قرآن بود و نهج البلاغه را نیز حفظ کرد. تمسک به قرآن و ولایت در او نور بصیرتی برافروخته بود که تلألو آن در مواضع مشهور او در مقطع فتنه و انحراف خود را نمایان ساخت؛ تا آنجا که بر محبت پدر و فرزندی نیز غلبه یافت.
